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Pour toutes sortes de raisons on ne peut pas vraiment dire que les compagnies pharmaceutiques ont bonne réputation. On ne peut donc pas laisser planer de soupçons au sujet de leurs motivations et des procédures qu'ils utilisent pour s'assurer de la sécurité des patients.
Un exemple parmi d'autres est révélateur de la quasi désinvolture de ces compagnies pharmaceutiques en ce qui concerne justement l'évaluation des risques de nouvelles spécialités au cours des essais cliniques, il s'agit du remplacement de la Warfarine par d'autres anticoagulants « plus modernes ». La Warfarine dont l'autorisation de mise sur le marché date de 1954, excusez du peu, a fait ses preuves comme anticoagulant prescrit pour prévenir les thromboses et les embolies.
Le seul souci si l'on peut dire de l'usage de la Warfarine est qu'il est nécessaire d'effectuer périodiquement des tests de temps de coagulation du sang afin d'éviter les risques d'hémorragie induits par ce produit. Comme c'est un produit robuste, peu coûteux et familier au corps médical, les laboratoires pharmaceutiques ont activement recherché d'autres anticoagulants ne nécessitant pas ces tests de temps de coagulation qui doivent au moins être effectués par une infirmière ou un médecin, bref du bon pain à prendre avec de gros bénéfices à la clé.

C'est ainsi que l'arrivée de nouveaux produits aussi efficaces que la Warfarine administrés par voie orale et prétendument moins risqués en termes d'hémorragies, donc moins coûteux à utiliser puisque les patients ne sont plus obligés de procéder régulièrement à des tests, semblait constituer une avancée non négligeable à tel point qu'ils ont reçu leur autorisation de mise sur le marché selon une procédure simplifiée et plus rapide. Il s'agit du Dabigatran (Pradaxa en Europe, Prazaxa au Japon, Boehringer Ingelheim) et du Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) l'un inhibiteur de la thrombine, l'autre du facteur de coagulation Xa. Bref, tout le monde semblait heureux de voir apparaître des anticoagulants sans risques, surtout les laboratoires pharmaceutiques, naturellement. Or après les homologations de ces deux produits aux alentours de 2010-2011, il s'est avéré que les risques d'hémorragie étaient beaucoup plus élevés que ne le prétendaient tant Boehringer Ingelheim que Bayer selon les documents remis aux certificateurs par ces deux groupes pharmaceutiques. Une étude récente parue dans le British Medical Journal en open-acces (doi) met directement en cause les laboratoires Boehringer Ingelheim sans « mâcher » ses mots et parlant même de malhonnêteté flagrante ! Tout simplement parce que ce laboratoire pharmaceutique a omis (ou oublié) de mentionner les risques d'hémorragie et donc de conseiller comme pour la Warfarine un contrôle sanguin périodique. Naturellement le laboratoire mis en cause directement par des praticiens indépendants ayant enquêté auprès des autorités de certification s'est véhémentement défendu. Il se trouve que Boehringer Ingelheim doit maintenant faire face à une class-action réunissant aux USA plusieurs milliers de plaignants victimes d'hémorragies intempestives réclamant à ce laboratoire la coquette somme de 650 millions de dollars.

Comment et pourquoi en est-on arrivé à ne plus se soucier finalement de la sécurité des malades ? Y aurait-il conflit d'intérêt au niveau des régulateurs ? La réponse est beaucoup plus simple et réside dans la manière dont les essais cliniques sont conduits et comment les effets adverses de ces nouveaux produits sont étudiés. Même le meilleur protocole d'études cliniques ne peut pas a priori détecter des effets secondaires indésirables et ce travers tient au fait que l'essai clinique est en lui-même artificiel, les patients étudiés ne sont pas choisis au hasard, loin de là, et les posologies et les durées de traitement sont également prévues pour justement réduire l'apparition d'effets secondaires indésirables. En aucun cas les essais cliniques, aussi parfaits soient-ils sur le papier, ne peuvent refléter les conditions d'utilisation réelle ni la réaction des patients à ces produits. Il est donc compréhensible qu'après une certaine période d'utilisation il puisse apparaître ces effets néfastes au détriment de la santé des malades.

Dans le cas particulier du Pradaxa, les essais cliniques n'ont pas suffisamment pris en compte les malades âgés ni ceux souffrant par ailleurs de problèmes rénaux et ce point est important à souligner puisque ce sont précisément ces malades-là qui sont les plus susceptibles à des complications hémorragiques. Selon l'étude du BMJ, tout produit nouveau, quels que soient les essais cliniques effectués, doit faire l'objet d'une pharmaco-vigilance renforcée mais il y a encore un problème avec cette approche plus pragmatique, la pharmaco-vigilance n'est pas vraiment une science exacte car elle s'appuie sur le retour d'expérience des médecins traitants eux-mêmes informés par leurs malades. Dans le cas précis du Pradaxa, les dernières études réalisées n'ont pas pu montrer de différence significative entre ce produit et la Warfarine en terme de sécurité d'utilisation. Toujours est-il que Boehringer Ingelheim est clairement montré du doigt et suspecté d'avoir dissimulé sciemment les résultats « négatifs » de ses essais cliniques, une pratique qui devrait avec l'open-data être sévèrement condamnée et mieux contrôlée dans l'avenir par le régulateur. La mise en place d'un tel système oeuvrera à terme vers des médicaments moins risqués pour les malades sans pour autant augmenter substantiellement les coûts des études cliniques.

Pour l'anecdote, ce qui n'a rien à voir avec le sujet de ce billet, la Warfarine est utilisée comme raticide car elle provoque de violentes hémorragies chez les rongeurs ... La Warfarine est un dérivé du dicoumarol issu d'une attaque fongique du mélilot qui transforme la coumarine, donnant son odeur caractéristique à cette plante, en ce dicoumarol, un puissant anticoagulant naturel. Cette transformation provoque la « maladie du mélilot » chez les bovins sévèrement anémiés en raison d'hémorragies à répétition si le foin contient du mélilot attaqué par des champignons.