HYDROXYCHLOROQUINE - Alors que la revue The Lancet a publié mardi soir un avertissement à ses lecteurs au sujet de son étude polémique sur l'hydroxychloroquine, qui avait abouti à son interdiction dans le traitement du coronavirus, l'OMS indique ce mercredi soir qu'elle reprend les essais cliniques...

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© AP Photo / Anja Niedringhaus
[Mis à jour le 3 juin 2020 19h42] DERNIÈRE MINUTE - L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé ce mercredi 3 juin, la reprise des essais cliniques sur l'hydroxychloroquine indique l'AFP. Une décision prise neuf jours après les avoir suspendus à la suite de la publication d'une étude polémique dans la prestigieuse revue médicale The Lancet. Après analyse des "données disponibles sur la mortalité", les membres du Comité de sécurité et de suivi ont estimé "qu'il n'y a aucune raison de modifier le protocole" des essais cliniques, a annoncé le directeur général de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, au cours d'une conférence de presse virtuelle citée par l'AFP. L'étude de The Lancet qui avait provoqué une série d'interdictions est très critiquée depuis plusieurs jours déjà et la revue elle même a reconnu douter de sa publication mardi soir (lire ci-dessous).

Même interdite, l'hydroxychloroquine continue de faire débat. La prestigieuse revue médicale The Lancet a pris ses distances avec l'étude très critiquée qu'elle a publiée le 22 mai dernier sur cette molécule, utilisée à l'origine dans les traitements anti-paludiques et présentée par certains scientifiques, dont le sulfureux professeur Raoult à Marseille, comme efficace contre le coronavirus. Dans un avertissement formel adressé à ses lecteurs mardi 2 juin au soir, la revue reconnaît que "d'importantes questions" se posent au sujet de cette étude, qui fait actuellement l'objet d'un audit initié par ses auteurs. Cet avertissement a été publié sous la forme d'une "expression of concern" ("expression de préoccupation"), déclaration formelle employée par les revues scientifiques pour signifier qu'une étude pose potentiellement problème, mais qui ne vaut pas rétractation pure et simple, précise l'AFP. De leur côté, les auteurs, le Dr Mandeep Mehra et ses collègues, défendent leur travail.

L'étude sur l'hydroxychloroquine publiée par The Lancet a conduit dans le monde entier à l'interdiction des traitements et à l'interruption d'essais cliniques sur cette molécule. Après des semaines de polémique, le gouvernement français a mis fin par décret le 27 mai à la dérogation permettant l'usage de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 à l'hôpital. Les essais cliniques sur l'hydroxychloroquine ont aussi été suspendus, le temps d'analyser les données. Les autorités ont suivi ainsi deux avis du Haut Conseil de santé publique (HCSP) et de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) publiés le 26 mai. Dans le premier avis, demandé par le ministère de la Santé, le HCSP recommandait de "ne pas utiliser l'hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19" hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique. De son côté, l'Agence du médicament (ANSM) avait annoncé avoir "lancé" la procédure de suspension "par précaution" des essais cliniques évaluant l'hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19. Une suspension qui devait prendre effet après un délai de 24 heures de procédure contradictoire auprès des organisateurs de ces essais.

Les données utilisées par The Lancet en question

Basée sur les données de 96 000 patients hospitalisés entre décembre et avril dans 671 hôpitaux, l'étude de The Lancet concluait que ce médicament n'était pas bénéfique aux malades du Covid-19 hospitalisés et peut même être néfaste (lire plus bas). Depuis près de deux semaines, de nombreux chercheurs avaient exprimé leurs doutes sur cette étude, y compris des scientifiques qui s'étaient montrés eux-mêmes sceptiques sur l'intérêt de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Dans une lettre ouverte publiée le 28 mai, des dizaines de scientifiques du monde entier soulignaient que l'examen minutieux de l'étude de The Lancet soulevait "à la fois des inquiétudes liées à la méthodologie et à l'intégrité des données".

Au coeur de la polémique, on trouve le travail fourni par Surgisphere, qui se présente comme une société d'analyse de données de santé, basée aux États-Unis. De nombreuses incohérences ont été pointées au sujet de la montagne de données qu'elle a fournies pour l'étude de The Lancet. En résumé, les données remontées de plus de 670 hôpitaux à travers le monde présentaient des profils démographiques presque similaires, elles ne collaient pas avec les informations issues du terrain, notamment pour les données remontées de la zone continentale australienne, incohérentes avec celles communiquées par ailleurs par le gouvernement australien. L'état de santé des patients au début de l'étude était par ailleurs mal renseigné, tout comme les éléments cliniques ayant motivé l'orientation des patients vers tel ou tel traitement. Alors que le Professeurs Raoult dénonçait une étude "foireuse" basée sur les "big data", de nombreux observateurs ont été jusqu'à évoquer une "fabrication" voire un "bidonnage" des données.

Longtemps, les auteurs ont refusé de donner accès aux données sur lesquelles ils se sont appuyés, invoquant des accords de confidentialité. Surgisphere s'est contentée de défendre dans un communiqué l'intégrité de ses données sans beaucoup plus de détail. Le magazine Sciences et Avenir a interrogé Sapan Desai, coauteur de l'étude et fondateur de Surgisphere. Le chercheur s'est justifié : "Ces données sont issues de la base de données de Surgisphere, qui est alimentée par les utilisateurs de notre logiciel de 'machine learning' QuartzClinical." Et de poursuivre : "Surgisphere est une interphase collaborative qui donne accès aux chercheurs à une base de données en temps réel avec l'information anonymisée de plus de 240 millions de visites médicales dans plus de 1 200 institutions de santé, dans 45 pays." Concernant l'homogénéité des données, Sapan Desai a reconnu qu'"après la publication, nous nous sommes aperçus que la table en question présentait des données appariées, déjà ajustées pour les covariables autres que les traitements étudiés. C'est pourquoi ces données ont l'air si homogènes." Avant la mise en garde publiée ce mardi 2 juin, l'article de The Lancet avait déjà été modifié pour inclure les données brutes, non ajustées.

Qu'est-ce que la chloroquine et l'hydroxychloroquine exactement ?

La chloroquine est une molécule utilisée en médecine dans les traitements antipaludiques. En d'autres termes, elle est utilisée, en préventif avant de se rendre dans des pays à risques, comme en curatif une fois le paludisme contracté. L'hydroxychloroquine est la substance la plus souvent administrée par voie orale. La chloroquine présente alors un groupe hydroxyle (l'entité OH comportant un atome d'oxygène et d'hydrogène liés). On parle le plus souvent de "sulfate d'hydroxychloroquine".

La Nivaquine et le Plaquenil sont les autres termes souvent utilisés au sujet d'un potentiel traitement contre le coronavirus. Il s'agit en réalité des noms derrière lesquels les molécules de chloroquine et d'hydroxychloroquine sont commercialisées. La Nivaquine est une marque de Sanofi présentant la chloroquine sous forme de comprimé sécable de 100 mg. Le Plaquenil, issu du même groupe pharmaceutique, est composé quant à lui de sulfate d'hydroxychloroquine sous forme de comprimés de 200 mg. On trouve aussi de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sous les marques Axemal, Dolquine et Quensyl. Tous ces traitements sont aussi utilisés dans des traitements de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En France, le seul fabricant français de chloroquine (Sanofi - NDLR) est actuellement en plein travail pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests.

Quels tests ont été menés par Didier Raoult à Marseille ?

Le rayonnement médiatique de la chloroquine a émergé suite aux successives études du Pr Didier Raoult, directeur de l'IHU de Marseille. Malgré la controverse, l'infectiologue a rapporté une quatrième étude sur son protocole. Publiée sur le site de l'IHU de Marseille, l'étude décrit : "Nous rapportons rétrospectivement la prise en charge clinique de 3 737 patients, dont 3 054 (81,7 %) traités par hydroxychloroquine-Azithromycine pendant au moins trois jours et 683 (18,3 %) patients traités par d'autres méthodes." L'âge moyen des sujets était de "45 ans, 45 % étaient des hommes et le taux de mortalité était de 0,9 %". L'article scientifique s'est appesanti : "Ni torsades de pointes (NDLR, troubles du rythme cardiaque), ni morts subites n'ont été à déplorer." De facto, les auteurs ont conclu : "Un diagnostic précoce, un isolement précoce et un traitement précoce avec au moins trois jours d'hydroxychloroquine-Azithromycine permettent d'obtenir un résultat clinique et une contagiosité nettement meilleurs chez les patients atteints de Covid-19 que les autres traitements." Selon les équipes de l'IHU, le prochain défi sera "le suivi à long terme du dépistage de la fibrose [NDLR : infection pulmonaire]." Ces résultats réfutent donc les conclusions admises dans l'étude publiée le 22 mai 2020 par The Lancet sur la chloroquine et l'hydroxychloroquine.

Début avril, une troisième étude sur 1 061 patients Covid+ avait été publiée. L'âge médian était de 43,8 ans, 46,4% étaient des hommes et aucune toxicité cardiaque n'avait été observée. Tous ont reçu un traitement d'hydroxychloroquine et d'azithromycine. En dix jours, la guérison virologique était observée chez 91,7% des malades. Cinq patients âgés sont décédés, dix ont été placés en soins intensifs et 31 ont été hospitalisés dix jours ou plus. Selon l'IHU l'étude aurait prouvé que lorsque le traitement est administré précocement, il est "sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5% chez les patients les plus âgés. Il évite l'aggravation et élimine la persistance et la contagiosité du virus dans la plupart des cas."

Plus tôt, Didier Raoult avait dévoilé les conclusions d'une seconde étude sur 80 patients. L'âge médian des patients était de 52 ans, 58% présentaient une comorbidité (hypertension, diabète, maladie respiratoire chronique...). Pendant 6 à 10 jours, les patients ont reçu, à nouveau, une association d'hydroxychloroquine (3 x 200 mg par jour) et d'azithromycine. A l'issue de l'étude, 81% ont connu une évolution favorable et sont sortis de l'hôpital rapidement (au bout de 4,6 jours). 13 patients étaient toujours en soins intensifs après 10 jours et un sujet est décédé. Chez 93% des sujets, la charge virale était indétectable au bout de huit jours. Le microbiologiste a livré cette conclusion : "Nous confirmons l'efficacité de l'hydroxychloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19. " L'étude initiale portait sur 24 patients soignés à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine. A l'issue des essais, 75% n'étaient plus porteurs du Covid-19.

Les études du Pr Raoult sont largement décriées par la communauté scientifique en raison de l'absence de "groupes témoins" (groupe de patients auquel on n'administre pas le traitement étudié mais un placebo généralement, pour bien observer la différence dans l'évolution de la maladie).

Quelles sont les conclusions de l'étude de The Lancet sur l'hydroxychloroquine ?

L'étude controversée, publiée le 22 mai 2020 dans la revue The Lancet, et depuis contestée par nombre de scientifiques, a démontré l'inefficacité de la chloroquine (CQ) et de l'hydroxychloroquine (HCQ) dans le traitement du Covid-19. L'équipe de recherche a analysé, a posteriori, les dossiers d'environ 96 000 patients Covid+ admis dans 671 hôpitaux entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020. Dans ce panel, 14 888 malades ont reçu quatre combinaisons différentes à base de CQ et d'HCQ : les traitements étaient soit administrés seuls, soit associés à un antibiotique de la famille des macrolides. Le groupe témoin était composé de 81 000 patients n'ayant pas reçu ces médicaments.

Les chercheurs ont constaté que "chacun de ces traitements était associé à une diminution de la survie à l'hôpital et à une fréquence accrue des arythmies ventriculaires". En effet, le taux de mortalité dans "les groupes médicaments" était 34% à 45% plus élevé que dans le groupe témoin. Aussi, le risque d'arythmie serait cinq fois plus élevé avec la prise de ces deux molécules, en particulier avec la combinaison hydroxycholroquine/macrolide (8% des malades contre 0,3% dans le groupe témoin). Ainsi, les auteurs ont conclu : "Nous n'avons pas été en mesure de confirmer les bienfaits de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu'ils sont utilisés seuls ou avec un macrolide". L'étude a été remise depuis en question (lire ci-dessus).

Quels sont les essais cliniques menés sur la chloroquine en France ?

Plusieurs études sur la chloroquine et l'hydroxychloroquine ont été lancées en France avant l'interruption des essais cliniques par les autorités. Parmi les plus importantes, le CHU d'Angers et 33 établissements de santé ont par exemple annoncé, le mardi 31 mars, le lancement d'une vaste étude "aux standards scientifiques et méthodologiques les plus élevés". Cette expérimentation, baptisée "Hycovid", portait sur 1 300 sujets Covid-19 positif de plus de 75 ans. Alain Mercat, président de la commission médicale du Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, avait détaillé le protocole : les patients "reçoivent soit de l'hydroxychloroquine, soit un placebo, sans connaitre la nature du comprimé testé". Le Pr Vincent Dubée, investigateur principal du projet, avait quant à lui assuré que l'étude était "réalisée dans des conditions qui ne laisseront pas de place au doute dans l'analyse des résultats."

Hycovid a été interrompue dans la foulée de la publication de l'étude de The Lancet. "À ce jour, 250 patients ont été inclus dans l'étude, dont 50 % reçoivent de l'hydroxychloroquine. Mais, compte tenu de la toxicité qui a été démontrée par l'étude Lancet et la décision de l'OMS, nous avons décidé de suspendre notre étude", avait alors expliqué la directrice du CHU d'Angers Cécile Jaglin-Grimonprez fin mai. Les premières conclusions, livrées à la mi-mai n'étaient pas encourageantes. La Nouvelle République a rapporté qu'au CHRU de Tours, les médecins et laborantins n'ont pas été convaincus des bienfaits de l'hydroxychloroquine (HCQ) dans le traitement de la Covid-19. Si l'HCQ "peut parfois s'avérer utile en prévention", elle "apparaît inefficace quand le patient est très malade, placé en soins intensifs ou lorsque le besoin en oxygène est important", a expliqué le Pr Louis Bernard, chef du service des maladies infectieuses au CHRU de Tours. De plus, les équipes médicales ont constaté de nombreux effets secondaires déjà référencés (douleurs thoraciques, arythmies ou infarctus du myocarde).

Une autre étude réalisée dans quatre hôpitaux d'Île-de-France mettait quant à elle en doute l'efficacité de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine dans le traitement du nouveau coronavirus quelques jours plus tôt. L'expérimentation, rapportée sur le site Medrxiv mi-avril, puis dans le British Medical Journal mi-mai, a porté sur 181 patients Covid+ atteints de pneumonie et nécessitant une assistance respiratoire. "84 [malades] ont reçu de l'hydroxychloroquine dans les quarante-huit heures suivant leur admission à l'hôpital (groupe HCQ) tandis que les 97 autres (groupe non-HCQ) n'en ont pas pris", est-il écrit dans l'article. 20,2% des patients traités à l'hydroxychloroquine ont été transférés en soins intensifs ou sont décédés, contre 22,1% dans le groupe-contrôle. 76% des patients traités à l'hydroxychloroquine étaient en réanimation au bout du 21ème jour d'hospitalisation, contre 75% dans le groupe "témoin". Quant aux taux de survie au 21ème jour, ils était respectivement de 89% pour le groupe chloroquine et de 91% pour l'autre groupe.

Les médecins ont en outre décrit d'importants effets secondaires : 27,4% des patients sous hydroxychloroquine ont développé des syndromes de détresse respiratoire aiguë sept jours après la prise du traitement (24,1% dans le groupe contrôle) et huit individus ont dû l'interrompre en raison d'anomalies cardiaques. Si les auteurs ont précisé qu'il fallait "interpréter avec précaution" ces données, ils ont conclu que "ces résultats sont d'une importance majeure et n'encouragent pas l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les patients atteints d'une pneumonie due au Sars-Cov-2".

L'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine a aussi été expérimentée dans une dizaine d'autres études, comme par un service des hôpitaux de Paris (AH-HP) sur 900 soignants. Toutes ces études sont désormais à l'arrêt, tout comme le projet européen d'essais cliniques baptisé "Discovery". Cette étude, menée dans 7 pays dont la France depuis le 22 mars, visait à tester sur plus de 3 000 patients — dont 800 Français — cinq types de traitement : soit symptomatiques, soit du Remsdesivir (il empêche le virus d'adapter son code génétique au malade), soit du Kaletra (utilisé pour les patients séropositifs) soit du Kaletra associé à de l'interféron bêta ou de la chloroquine. Les résultats sont attendus fin avril.

Quels sont les risques connus de la chloroquine ?

"À dose très élevée, la chloroquine peut tuer", a sans ambages, alerté dès le 30 mars, dans Le Parisien, le professeur François Bricaire, membre de l'Académie de médecine. Début avril, Le Monde rapportait quant à lui que depuis le 27 mars, 54 cas de troubles cardiaques — dont sept mortels — avaient été identifiés au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice, chargé de la surveillance nationale des effets indésirables cardiaques des médicaments évalués dans l'infection au nouveau coronavirus. La prise d'hydroxychloroquine seule ou associée à de l'azithromycine serait impliquée dans neuf des décès. Dominique Martin, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), a appelé pour sa part très tôt à la prudence : "En attendant les résultats des nombreux essais cliniques en cours, il est légitime de réserver les prescriptions de ces produits au milieu hospitalier".

Le surdosage de chloroquine peut s'avérer très dangereux. La molécule est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire que la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible. Les principaux symptômes d'une intoxication sont : des troubles cardio-vasculaires, des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels. Selon le Réseau Français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d'urgence.

La réalisation d'un ECG avant et durant le traitement est fortement conseillée. Il peut entraîner une cardiomyopathie, des troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire). D'autres effets indésirables peuvent subvenir : affections gastro-intestinales, effets cutanéo-muqueux (notamment des prurits et éruptions cutanées), affections hématologiques, troubles psychiatriques, troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements et convulsions), troubles du métabolisme, effets oculaires (d'exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula) et des affections hépatobiliaires.

En outre, certaines contre-indications sont à notifier : en cas d'allergie à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, de rétinopathie ou de certaines interactions médicamenteuses (notamment avec le citalopram ou l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine ou la pipéraquine). Enfin, le traitement nécessite des précautions d'emploi chez les sujets diabétiques, épileptiques, cardiaques, atteints de la maladie de Parkinson, atteints de porphyrie ou présentant des troubles de la kaliémie ou de la magnésémie. Le Réseau recommande que la chloroquine et de l'hydroxychloroquine soit évitée pendant la grossesse "à moins que la situation clinique justifie l'utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus."

Aussi, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié, le 14 mai 2020, une mise en garde contre des effets secondaires neuropsychiatriques. "Nous avons été informés par l'Agence espagnole des médicaments (AEMPS) de la survenue de troubles neuropsychiatriques, notamment des symptômes aigus de psychose, tentative de suicide ou suicide, chez des patients atteints du COVID-19 traités par hydroxychloroquine", est-il expliqué dans le document. Ces troubles apparaissent généralement dans les premiers jours de traitement, "à dose élevées, y compris chez des patients sans antécédents de troubles psychiatriques." Ces effets secondaires ne sont pas inconnus mais ils pourraient être aggravés "par le contexte lié à la pandémie et au confinement."