Des chercheurs français ont trouvé une molécule capable de protéger les neurones contre la maladie de Huntington et de diminuer les symptômes chez des souris malades... D'où l'espoir d'un médicament contre cette maladie neurodégénérative héréditaire chez l'homme.

maladie de huntington
© Frédéric Saudou
Dans un neurone du striatum, la protéine huntingtine mutante (en rouge), qui provoque la maladie de Huntington, s’accumule dans le noyau (en bleu) pour former un agrégat composé de huntingtine et d’autres protéines (en jaune).
La maladie de Huntington était autrefois appelée « chorée de Huntington », car les premières descriptions des symptômes des patients correspondaient à des mouvements incontrôlés ressemblant à une danse (khoreia, en grec, que l'on retrouve dans « chorégraphie »). Mais les sujets, chez qui les premiers signes de la maladie apparaissent entre 30 et 50 ans, souffrent aussi de troubles psychiatriques et cognitifs, notamment de symptômes anxiodépressifs, le tout s'aggravant avec le temps et aboutissant au décès en moins de vingt ans... Or aucun traitement curatif n'existe. Pour l'instant en tout cas ! Car des chercheurs de l'université Grenoble-Alpes, du CHU Grenoble-Alpes et de l'Inserm viennent peut-être de mettre le doigt sur un médicament potentiel, la molécule ML384, avec laquelle ils lancent aujourd'hui des essais précliniques chez l'animal afin d'évaluer sa sécurité et sa dose efficace.

Quelle piste ont-ils suivie ? La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative rare et héréditaire, liée à la mutation d'un seul gène qui code une protéine appelée « huntingtine ». Cette dernière régule normalement l'activité de centaines de protéines dans les cellules, dont celles qui permettent le transport de molécules le long des neurones. Dès lors, quand la huntingtine est mutée, elle n'assure plus correctement le transport d'une molécule cruciale appelée BDNF (pour brain-derived neurotrophic factor), un facteur nourricier des neurones qui assure leur survie et le bon fonctionnement de leurs connexions, notamment entre le cortex cérébral et le striatum, des régions impliquées entre autres dans le contrôle de l'humeur et des mouvements. Le dysfonctionnement et la mort des neurones de ces deux structures du cerveau, consécutifs au manque de BDNF, provoquent alors la panoplie des symptômes observés chez les patients. D'ailleurs, bien avant l'apparition des premiers signes cliniques, les chercheurs observent, dans le cerveau de souris atteintes de la maladie à cause de mutations génétiques provoquées à dessein, les fameuses anomalies du transport du BDNF. Leur objectif était donc de restaurer ce transport.

C'est chose faite ! Pour l'instant, chez ces souris atteintes de la maladie de Huntington. En effet, les scientifiques savaient déjà que le BDNF était transporté le long des neurones dans des vésicules grâce à la huntingtine. Dans cette nouvelle étude, ils ont analysé toutes les autres protéines de ces vésicules et identifié une enzyme, nommée APT1, qui est suractivée quand la huntingtine est mutée et qui diminue la « palmitoylation » des protéines insérées dans la membrane de ces vésicules, c'est-à-dire l'ajout d'acides gras à ces protéines. Ce défaut de palmitoylation nuit au transport des vésicules le long des neurones.

Ainsi, les chercheurs ont montré qu'en restaurant la palmitoylation, grâce à un composé chimique nommé ML384 qui bloque APT1, ils relançaient le transport des vésicules de BDNF le long des prolongements neuronaux entre le cortex et le striatum chez les souris malades, ainsi que l'activité de leurs connexions. Avec pour conséquence une diminution de la mort de leurs neurones et une disparition de leurs symptômes moteurs et cognitifs, les souris retrouvant des comportements proches des rongeurs non malades. Et ce, sans effet secondaire toxique. C'est également la preuve que la molécule ML384 traverse bien la barrière protectrice du cerveau pour agir sur les neurones : elle devrait donc être efficace chez l'homme. Les chercheurs ont d'ailleurs montré que ce traitement active aussi le transport du BDNF le long de neurones corticaux humains, dans des boîtes de culture.

C'est la première fois que l'on identifie une molécule neuroprotectrice contre la maladie de Huntington, qui, potentiellement, épargnerait certains neurones de la dégénérescence et pourrait ralentir la progression de la pathologie. Sachant qu'aujourd'hui, en France, 6 000 personnes ont des symptômes de la maladie et 12 000 portent le gène qui les conduira inéluctablement à développer la pathologie dans les années à venir, il s'agit d'un résultat essentiel, porteur d'espoir pour tous les malades. Reste à prouver l'innocuité et l'efficacité de ML384 chez l'homme, et les études en ce sens sont déjà en cours.